《Nature》评出了2019年十大亮点文章，其中复旦大学的关于亨廷顿舞蹈病的文章作为第一篇被报告了[1]。因为跑步的原因，我碰巧跟文章中的通讯作者之一丁澦教授熟悉。以前只是感叹跑步追不上他，现在科研也追不上了。也因为跑步的原因，在复旦跑步协会年会晚宴中我跟第一作者、博士生王岑同学又坐到一桌，于是顺便向她请教了这项成果的原理。
图1：左起分别为丁澦、朱成钢、费义艳、王岑、王紫英、李朝阳、鲁伯埙 [2]
亨廷顿病是一种单基因显性引发的神经退行性疾病，主要是由变异亨廷顿基因表达的突变型亨廷顿蛋白的神经细胞毒性导致[2]。后果是随着疾病的进程发展，会不由自主有类似舞蹈样的动作。加重后，将逐渐丧失说话、行动、吞咽的能力甚至精神异常，并最终导致患者死亡。如果要从基因这个源头上来根治，成本很高，且由于引起该病的变异亨廷顿蛋白生化活性未知，目前还没有好的靶向药物。所以另一个策略就是在此“不良”基因形成的蛋白上去做文章。
复旦的工作就是从此着手的，希望能改良自身的防御机制，来形成把那些致病的蛋白识别并吃掉的能力，以直接降低变异亨廷顿蛋白水平来获得治疗效果。尽管自身的免疫系统并没有专门针对亨廷顿病的防御机制，复旦的研究发现，有一些小分子材料如果像“胶水”一样绑到某些用防御功能的蛋白上时，就可以获得这样的能力。但是，疑似的小分子材料有很多种，而且可能还存在毒性。如果一个一个筛查，非常耗时，犹如大海捞针。另外，在利用小分子药物特异性直接降低致病蛋白的同时，如何做到不影响对应的脑组织里的野生型蛋白水平也是该领域长期以来的一大难题[2]。
于是，复旦生科院的老师便找了复旦光科学与工程系的费义艳老师合作，从购买的几个小分子库的药物芯片中通过免标记斜入射光反射差（Oblique-Incidence Reflectivity Difference, OI-RD）技术进行高通量筛选，以确定近四千种疑似的小分子化合物哪些是能与靶标蛋白结合的。再过芯片来分析化合物和蛋白的特异性结合能力，有用的便会留痕、导致该位置的分子层厚度增加。最后，再对筛选出来不会与野生型亨廷顿蛋白结合但又具有“胶水”能力的四种小分子化合物依次或同时进行细胞层面的实验、蛋白的体外生化实验，以及小鼠的实验。最终，他们提出了基于自噬小体绑定化合物的药物研究原创概念，并发现了真正有效的、能形成自身防御性，即特异性降低亨廷顿致病蛋白的小分子化合物。它较靶向DNA或RNA等基因治疗手段好的一点是成本低，有可能能形成像药片口服或注射液一样的药。尽管离临床治疗还有一段距离，但至少让我们在治疗亨廷顿舞蹈病的路上看到了曙光。
虽然是Nature的成果，但如果追溯这篇文章的历史，不难发现，在此之前，已经有过一系列的研究成果和经验积累，所以才能知道沿这条路走，大方向是对的。不信的话，大家可以去搜索下通讯作者之一、复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授的主页[3]。
论文的核心：创新
重要的创新，都是一步一步积累来的。所谓不积跬步，无以至千里。但对于多数学生来说，尤其是硕士研究生来说，可能并没有足够长的时候来积累出一项大的成果。那该不该发表创新性相对小的论文呢？这要从两个方面来看，一方面导师及其师兄师姐可以依赖经验帮助提升创新的空间。另一方面，如果创新达到一定水准的话，导师应该利用这一契机指导学生完成论文的写作，帮助学生完成研究生期间必要的一个环节，即论文写作的训练。
事实上，学生也不必为自己的创新小而胆怯。因为很多顶级会议的论文，如果认真去归纳总结的话，创新点并不多，有的时候可以归结为只有一两个公式的改进。所以，鼓励学生进行论文写作，也能帮其逐渐树立科研自信，去除“遥不可及”的心态。另外，论文的发表也能让学生有一定的成就感，从而激发其继续从事科学研究的兴趣。
那么，在论文需要突出创新的一节中，作者可能需要想明白几个问题，确保写出来的内容不存在逻辑上的漏洞，能与之前的介绍、相关工作形成完整的逻辑闭环，让评审和读者相信此创新是值得发表的。
